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    公开号:WO1992018109A1
    申请号:PCT/JP1992/000469
    申请日:1992-04-14
    公开日:1992-10-29
    发明作者:Katsuhiko Yano；Yasuhiro Nishizono；Shigeru Yamazaki；Tadayoshi Ohmura；Shunji Hasumi
    申请人:Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 速溶性固形製剤 技術分野
    [0002] 本発明は， P Hの上昇に伴い溶解性が急激に低下する薬剤を主剤と する p Hに依存しない速溶性固形製剤に関する。 背景技術
    [0003] 速溶性固形製剤は， 経口投与後薬物の血中濃度を有効血中濃度領域 にまで速やかに到達させ， 薬物の速効性を期待するために製剤設計さ れるものである。 従って， 速溶性固形製剤の設計にあたっては， 固形 薬剤自体の崩壊性， 薬物の溶出性， 薬物の生物学的利用能 （パイ オア ベイ ラピリ ティ） が問題となる。
    [0004] しかるに， p Hが上昇するに伴って溶解性が急激に低下する薬物は: 崩壊性や胃液に対する溶解性が優れていても， 胃における薬物吸収が 腸管のそれより も劣るのが一般的であるから， 投与薬物の生物学的利 用能が低下する難点がある。 また， かかる薬剤は， 無酸症や低胃酸症 を伴っている患者に対しては所期の薬効すら期待できない問題点があ る。
    [0005] 従来， 難溶性薬物の溶解性を向上させるためにポリ ビニルピロ リ ド ンなどの不活性担体中に実質的に非晶質の形態で薬物を分散した固溶 体 〔固体分散と もいう） とするこ とは公知である [C h i o u . W. L . ， R i e g e l m a n, S ： J . P h a r m. S c i . , 60, 1 28 1 ( 1 9 71 ) , 及び特開昭 54— 23 1 6号公報参照] 。 また， 難溶性薬物である二フ エジピンの吸収性を改善した速溶性製 剤とするために， 水溶性医薬添加物の細粒をニフェジピンとポリ ビニ ルビロリ ドンよりなる固溶体でコーティ ングすることも公知である (特開昭 57— 853 1 6号）
    [0006] さらに， 特開昭 56— 1 106 1 2号公報によれば， 難溶性医薬品 に， ポリ ビュルピロリ ドンなどの基剤あるいはこれと界面活性剤など を加えたものを配合し， これを流動層造粒法で造粒したものを用いた 圧縮成型物が易崩壊性， 易吸収性で速溶性の点で優れていることが開 示されており， 流動層造粒の核として無水リ ン酸水素カルシウムなど を使用している。
    [0007] しかしながら， 薬学雑誌， 1 04 (5) , 485 - 489 〔 1 98 4) には， 難溶性薬物である二フエジピンを， ヒ ドロキシブロビルセ ルロ一スフタ レ一 トゃメ タ アク リル酸 ' メ チルメ タ ク リ レー トなどの 腸溶性基剤で固溶体としてコーティ ングした場合， 日局第 1液に対し て溶出は抑制されることが報告されており， 腸溶性基剤を用いる場合 は， 難溶性薬物の固溶体をコーティ ングしても速溶性固形製剤とする ことは困難であると認識されていた。 発明の開示
    [0008] 本発明者らは， このような技術水準下に， P Hの上昇に伴って難溶 性となる薬物である N— ( 1—べンジルー 2—メチルビ口リジン一 3 一ィル〕 一 5—クロ口一 2—メ トキシー 4ーメ チルァ ミ ノべンズア ミ ドやその塩の P Hに依存しない速溶性固形製剤の開発を目的と して銳 意研究した結果， 意外にも該化合物を一定量の腸溶性基剤で固溶体と して小粒子状核を被覆して得た粒子を用いて固形製剤と したものが， 低 p H条件下においても溶出性に優れ， P Hが上昇しても溶出性が変 らず， 全体としての生物学的利用能も格段に優れていることを見出し， 本発明を完成させるに至っ た。
    [0009] すなわち， 本発明は， 小粒子状核と， 該小粒子核状上に被覆された 薬物層と からなる粒子を含有する固形製剤において， 前記薬物層が ( 1 ) 腸溶性基剤と
    [0010] 〔 2 ) p Hの上昇に伴って難溶性となる p H依存性の難溶性薬物と からな り， かつ該薬物が腸溶性基剤中， 固溶体と して含有されている こ と を特徴とする p Hに依存しない速溶性固形製剤を発明の構成と し その提供を目的とする。
    [0011] 本発明の最も特徴とする と こ ろの一つは， 腸溶性基剤は一般に低 p H条件下に薬物の放出を抑え， 腸管の p H下で初めて薬物を放出する ための基剤と して用いる ものであ り， かつ前記薬学雑誌の報告に示さ れている固溶体と しても溶出が抑制される技術認識があつ たにもかか わらず， p Hの上昇に伴って難溶性となる p H依存性難溶性薬物と一 定量の腸溶性基剤との組合せにあっては， むし ろ p Hにも依存し ない 速溶性製剤とするこ とができた点にある。 従って， この p H依存性難 溶性薬物は， 特定量の腸溶性基剤と の組合わせにおいては， 低 p H条 件下においては腸溶性基剤との組成物から溶出し う る性質を有するも のである。
    [0012] なお， この発明の特有な効果を示し た薬物である N— ( 1 —べンジ ルー 2 —メ チルピロ リ ジン一 3 —ィ ル） 一 5 — ク ロロ ー 2 —メ ト キ シ一 4—メ チルァ ミ ノべンズア ミ ドは， 一般名をェモナプリ ド， その 塩酸塩は塩酸ェモナプリ ドと称される。
    [0013] ェモナプリ ドやその塩は， 本出願人会社の研究員によって初めて合 成され， 精神分裂症などの精神疾患の治療薬と して有用な化合物であ る （特公昭 5 5— 1 6 5 7 8号公報参照） 。 かかる適応症においては: 速溶性製剤と しての開発が要望されていたものであるが， ェモナプリ ドやその塩は p H4以上になると溶解性が急激に低下し， その改善が 望まれていた。
    [0014] 以下に， 本発明速溶性製剤につき詳述する。
    [0015] 本発明において用いられる薬物は， p Hの上昇に伴いその溶解性が急 激に低下する薬物であるが， 腸溶性基剤で固溶体として小粒子状核に 被覆して得た粒子を含有する固形製剤からの溶出性が P Hに依存せず に優れており， かつ生物学的利用能も格別に高まる薬物であればよく， 前記ェモナプリ ドやその塩に限定されない。 このような薬物と しては, 塩酸二カルジピン， 塩酸ァモスラロール， 塩酸ノ ス力 ピン， 塩酸プロ パフェノ ン， 塩酸キニーネ， ジピリ ダモール， ジョサマイ シン， 塩酸 ジレパロール， 塩酸ラベタロール等が挙げられる。
    [0016] 薬物は， 固形の投与単位製剤と して， 所期の薬効を発揮しう る量で 配合されるが， 通常製剤全体に対し， 0. 5〜： 1 0. 0% 〔wZw) ， 中でも小型圧縮固形製剤とするために 3. 0〜5. 0 % 〔wZw〕 配 合するのが有利である。
    [0017] 本発明において用いられる小粒子状核は， 固溶体の表面被覆を可能 とし， 本発明の目的を損なわないものであればいずれでもよく ， リ ン 酸水素カルシウム， 庶糖， 乳糖， デンプン， 結晶セルロースなどが好 適である。
    [0018] これらは二種以上を混合して用いてもよい。 その使用量は用いられ る薬物や基剤によっても異なるが， 例えば通常製剤全体に対し， 5〜 50 % (wZw) の範囲内で使用するのが好適である。
    [0019] また， 本発明において用いられる腸溶性基剤は， 低い p H下又は水 に不溶で， 高い P H下で溶解する腸溶性基剤であればいずれでもよく， 特に p H 5 上で初めて溶解する P H依存性腸溶性基剤が好適である。 このような腸溶性基剤と しては水に不溶で p H 5. 0以上で溶解する ヒ ド、ロキ シプロ ピルメ チルセルロース フ タ レー ト， メ タ ク リ ル酸 · メ チルメ タ ク リ レー ト コポ リ マー， セルロースァセテ一ト フ タ レ一ト， ヒ ドロキ シプロ ピルメ チルセルロース ァセテ一 ト サク シネー ト ， カル ポキシメ チルェチルセルロースなどが挙げられる。
    [0020] これらの腸溶性基剤は二種以上配合する こ と も可能だが， 通常単品 で所期の効果を達成し う る。
    [0021] 腸溶性基剤の使用量は， 薬物に対し 5倍量以内， 特に 2倍量以内の 割合が好適であ り， 製剤全体に対しては 2〜 2 0 % C w / w ) が有利 である。
    [0022] 本発明の固形製剤と しては錠剤が好適であるが， 経口投与可能な固 形製剤であればいずれでも よい。
    [0023] 本発明の速溶性製剤は， 小粒子状核の表面に， 薬物と腸溶性基剤と を溶解し た溶液を被覆， 造粒， 乾燥して得た粒子を， 適当な賦形剤， 崩壊剤， 滑沢剤その他の添加剤を加えて固形製剤とするこ とによ り製 造される。
    [0024] 薬物と腸溶性基剤と を溶解する溶媒と し ては， メ タ ノ ール， ェタ ノ
    [0025] —ルな どの低沸点アルコール， アセ ト ン， メ チルェチルケ ト ンな どの ケ ト ン類， ジク ロルメ タ ン， ジク ロルェタ ンな どのハロゲン化炭化水 素系有機溶媒やこれらの混合溶媒が挙げられる。
    [0026] 被覆は流動層造粒法に限定されず， 被覆して固溶体化が可能な方法 のいずれでも よ く ， 遠心流動コーテ ィ ング法， 流動層コーテ ィ ン グ法 などで行なわれる。
    [0027] 造粒は， 被覆と同時にあるいは引き続き被覆造粒乾燥機で行っても よ く ， あるいは被覆物の乾燥し たものを用いて一般的な湿式造粒法を 適用 し行っても よい。 乾燥は， 上記有機溶媒や結合剤溶解液を除去 できる程度の低温， 例えば 4 0 °Cで数時間程度で行う のが好適である c 本発明の速溶性製剤に加えられる添加剤は， 固形製剤の種類に応じ て適宜選択され， 配合量が設定される。
    [0028] 使用される賦形剤としては， 例えばデンプン， 乳糖， 結晶セルロー ス， マンニッ ト， ショ糖， 硫酸カルシウム， 乳酸カルシウム， 合成ケ ィ酸アルミニウム， リ ン酸水素カルシウム， 無水ケィ酸， メタケイ酸 アルミ ン酸マグネシウムなどが挙げられる。
    [0029] また， 崩壊剤としては， デンプン， 結晶セルロース， カルボキシメ チルセルロースカルシウムなどが， 滑沢剤としてはステア リ ン酸マグ ネシゥム， タルク， 水素添加植物油などが， 結合剤と してはデンプン, ヒ ドロキシプロビルセルロースなどが有利に用いられる。 また必要に 応じて矯味剤や矯臭剤を添加したり， 常法に従って糖衣をコ一ティ ン グしてもよい。
    [0030] これらの添加剤は目的を勘案して二種以合適宜配合して使用しても よい。 打錠は直打， 湿式のいずれであってもよい。
    [0031] 本発明は， p Hの上昇に伴って溶解性が低下する P H依存性薬剤の 速溶性， P H非依存溶出性， 生物学的利用能に優れた易吸収性の固形 製剤を提供できた点において， 公知の技術からは全く予想外の顕著な 効果を奏するものである。 産業上の利用可能性
    [0032] 以下に， 本発明固形製剤の優れた効果を証するための実験及び結果 を示す。
    [0033] 実験例 1
    [0034] 各種 P Hの試験に対する溶出試験
    [0035] 比較例 1 ェモナプリ ド塩酸塩原体
    [0036] 比較例 2 ェモナブリ ド塩酸塩 3 0 gをサンプルミルで粉砕し， 乳糖 700 g , カルボキ シメ チルセルロースカルシウ ム 1 00 g， ト ゥモロコ シデンプン 335. 5 g , ス テア リ ン酸カルシウム 1 2 gを 配合し， 打錠し， ェモナプリ ド塩酸塩 3 m g錠とする。 以下こ の 3 m g錠を錠剤 Aと いう。
    [0037] 溶出試験方法
    [0038] 日本薬局方， 溶出試験法第 2法 （パ ドル法） に よ り ， 毎分 1 00回 転で試験を行っ た。 試験液には日局第 1液 （ p H 1. 2 ) 及び日局第 2液 （p H 6. 8) 900 m l を用いた [なお， 試験液の調製は， p H I . 2は日局第 1液を， p H 2. 0〜5. 0は酢酸緩衝液 （S 0 r e n s e n緩衝液） を， p H 6. 0〜 7. 6はリ ン酸緩衝液 （ C 1 a r k L u b s 緩衝液） を用いた。 また p H 6. 8は日局第 2液を 用いた] 。 溶出液は， 連続的に二ュ ク リ ポアメ ンブレ ン 〔孔径 0. 2 あるいは 0. 6 / m) でろ過し た。
    [0039] 別に， ェモナプリ ド塩酸塩約 0. l gを精密に量り ， メ タ ノ ールに 溶かし正確に 200 m 1 と した。 こ の液 1 m 1 ずつを正確に量り， 日 局第 1液あるいは日局第 2液を加えて正確に 200m 1ずっと し， 標 準溶液 S 1及び S 2 と し た。 ろ液， 標準溶液 S 1及び S 2にっ き フ ロ —セルを用いて吸光度測定法によ り 3 1 3 nmにおける吸光度を測定 し， 溶出率 （％) を求めた。 吸光度測定後の溶出液は試験器に戻した c 溶解度測定
    [0040] ェモナプリ ド塩酸塩 （0. 05〜5 g) を種々の p Hの試験液 1 0 m 1 に加え 37 °Cで 1時間振と う し た後， 二ュ ク リ ポアメ ンブレ ン (孔径 0. 6〃 m) でろ過した。 ろ液の一定量を と り ， p H 3. 0の 酢酸緩衝液で希釈し試料溶液と した。
    [0041] 別に， ェモナブリ ド塩酸塩約 0. l gを精密に量り， メ タ ノ ールに 溶かし正確に 1 00 m l と した。 こ の液 l m l を正確に量り， p H 3. 0の酢酸緩衢液を加えて正確に 100 m 1 とし， 標準溶液とした。 試 料溶液及び標準溶液につき吸光度測定法により 3 13 nmにおける吸 光度を測定し， 溶解度を求めた。
    [0042] 試験液の調製は， Ρ Η 1 · 2は日局第 1液を， ρ Η 2. 0〜5. 0 は醉酸緩衝液 （ S 5 r e n s e n緩衝液） を， p H 6. 0〜7. 6は リン酸緩衝液 〔 C l a r k L u b s 緩衝液〕 を用いた。 また p H θ . 8は日局第 2液を用いた。
    [0043] (1 ) 結果を第 1図に示す。
    [0044] この結果からも明らかなように， ェモナプリ ド塩酸塩の原体の溶解 度は， ρ Η 4までは 5000〃 g Zi 1以上であるのに対し， p H4 を越えると急激に低下し， P H 6. 8 J¾上では 1 0〃 gZm 1以下と なり， p Hに依存している。
    [0045] (2〕 錠剤 Aのェモナプリ ド塩酸塩の溶出挙動を第 2図に示す。 この結果， 錠剤 Aからのェモナプリ ド塩酸塩の溶出挙動は， 予想さ れたとおり， 原体の溶解性と同様， p H4を越えると急激に低下し， 大きな P H依存性が認められた。
    [0046] 〔3) これに对し， 実施例 1で得られた固溶体被覆粒子含有錠剤で あるェモナプリ ド塩酸塩 3 m g糖衣錠 （以下錠剤 Bという〕 からのネ モナプリ ド塩酸塩の溶出挙動を第 3図に示す。
    [0047] この実験結果からも明らかなように本発明の錠剤 Bからのネモナブ リ ド塩酸塩の溶出は， p Hにほとんど影響されず， かつ速溶性となつ ている。
    [0048] 〔4) 一方， 実施例 2で得られたェモナプリ ド塩酸塩 1 Om g糖衣 錠 （以下錠剤 Cという。 この錠剤は錠剤 Bより も小形化された錠剤で ある） からのェモナプリ ド塩酸塩の溶出挙動を第 4図に示す。
    [0049] この結果は， p H 4近辺における溶出挙動は若干低下するが， 実施 例 2の如 く 小形化しても， 溶出挙動は錠剤 Bと ほぼ同様と認め られる こ と を示している。
    [0050] 実験例 2
    [0051] ィ ヌにおける血漿中未変化体濃度
    [0052] 試験方法
    [0053] ( 1 ) 薬剤の投与及び採血
    [0054] 1群 6匹のィ ヌにェモナプリ ド塩酸塩の錠剤 A 3 m gノ k g及び錠 剤 B 3 m g / k gを水 20 m 1 と と も に経口投与した。 ィ ヌは薬剤投 与前一夜絶食し た。 休薬期間は 6〜 1 3日間と し た。 投与後 3 0分， 1， 2 , 4 , 6及び 8時間にへパリ ンを添加し た注射筒を用いて採血 し， 遠心分離し た後血漿を得た。 血漿は定量時まで一 20 °Cで凍結保 存し た。
    [0055] (2 ) 血漿中未変化体濃度の測定及び薬動力学的パ ラメ ータ の計算 血漿中未変化体の定量は GCZM S (E I— P O S ) 法によ り測定 した。
    [0056] Cma xは個々の血漿中未変化体濃度の各々の値の平均値で示した t A U Cは台形法によ り 0〜 8時間について計算し た。
    [0057] 実験結果
    [0058] ( 1 ) 錠剤 Aと錠剤 Bをィ ヌ に経口投与し たと きの平均血漿中未変化 体濃度を第 5図に示し た。
    [0059] この結果から明らかなよ う に， 錠剤 Bは p H依存性が少な く ， かつ 速やかな溶出性を有する生物学的利用能が大巾に改善された製剤であ る と認められた。 図面の簡単な説明
    [0060] 第 1図はェモナプリ ド塩酸塩原体の種々 の p Hの試験液における溶 解度 （3 7て） を示す。
    [0061] 第 2図は種々の ρ H試験液における錠剤 A 3 m gからのェモナプリ ド塩酸塩の溶出挙動を示す。
    [0062] 第 3図は種々の ρ H試験液における錠剤 B 3 m gからのェモナプリ ド塩酸塩の溶出挙動を示す。
    [0063] 第 4図は種々の ρ H試験液における錠剤 C l O m gからのェモナブ リ ド塩酸塩の溶出挙動を示す。
    [0064] 第 5図はェモナプリ ド塩酸塩錠剤をィヌ に経口投与したときの平均 血漿中未変化体濃度を示す。 発明を実施するための最良の形態
    [0065] ¾下に実施例をあげて， 本発明を更に具体的に説明するが， これら は本発明の範囲を制限するものではない。
    [0066] 実施例 1 (錠剤 B)
    [0067] ェモナプリ ド、塩酸塩 5 70 g , ヒ ドロキシプロピルメ チルセル口 一ス フタ レー ト 2 2 0 8 24 1 , 7 1 0 g , マク ロゴール 4 0 0 5 70 gを溶媒 〔メ タ ノ ール 1， 1 4 0 g , 塩化メ チ レ ン 2 1 β 6 0 g ) に溶解する。 更にメタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム 5 70 gを懸濁した後， 流動層造粒機 （F L O— 5 ) を用いて無水リ ン 酸水素カルシウム 5 , 7 0 0 gに噴きつけ造粒物を得る。 造粒物に 無水リ ン酸水素カルシウム 5， 7 0 0 g , 結晶セルロース 5 , 7 0 0 g , 結晶乳糖 6， 8 40 g， カルボキシメ チルセルロース カル シゥム 8 5 5 g， ステアリ ン酸カルシウム 2 8 5 gを配合後打錠 する。 更に糖衣を施し， 糖衣錠とする。
    [0068] 実施例 2 (錠剤 C)
    [0069] 無水リ ン酸水素カルシウム 3 , O O O gを核とし， これにェモナ プリ ド塩酸塩 600 g , 腸溶性高分子 〔ヒ ドロ キ シプロ ピルメ チルセ ルロース フ タ レー ト 220824) 1， 200 gを溶媒 （メ タ ノ ー ル 680 g, 塩化メ チ レ ン 6， 090 g) に溶解した液と流動層 造粒機 （F L O— 5 ) を用いて， 噴霧し造粒する。 造粒物に， 無水リ ン酸水素カルシ ウム 4 , 440 g , 結晶セルロース 2， 400 g カルボキ シメ チルセルロースカルシ ウム 240 g , ステア リ ン酸力 ルシ ゥム 1 20 gを配合し， 打錠し た後， 糖衣を施し糖衣錠を得る,
    权利要求:
    Claims請 求 の 範 囲
    1 . 小粒子状核と該小粒子核上に被覆された薬物層とからなる粒子 を含有する固形製剤において， 前記薬物層が
    ( 1 ) 腸溶性基剤と
    ( 2〕 p Hの上昇に伴って難溶性となる P H依存性の難溶性薬物と からなり， かつ該薬物が腸溶性基剤中， 固溶体として含有されてい るこ とを特徴とする p Hに依存しない速溶性固形製剤。
    2 . 腸溶性基剤の使用量が， p H依存性の難溶性薬物の 5倍量以内 である請求項第 1項記載の速溶性固形製剤。
    3 . 腸溶性基剤が P H 5以上で溶解する性質を備えたものである請 求項第 1項又は第 2項記載の速溶性固形製剤。
    . 腸溶性基剤がヒ ドロキシプロピルメ チルセルロースフタ レー ト である請求項第 1項乃至第 3項のいずれかに記載の速溶性固形製剤。 . 薬物が N— （ 1 —ベンジルー 2 —メ チルピロ リ ジン— 3 —ィル） — 5 —クロロー 2 —メ ト キシー 4 ーメチルァ ミ ノべンズア ミ ド又は その塩である請求項第 1項乃至第 4項のいずれかに記載の速溶性固 形製剤。
    类似技术:
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    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP10989691||1991-04-15||
    JP3/109896||1991-04-15||US08/137,054| US5624687A|1991-04-15|1992-04-14|Quick-dissolution solid preparation|
    KR1019930703133A| KR0179343B1|1991-04-15|1992-04-14|속용성 고형 제제|
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